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          首頁 ? 非編碼RNA ? 2019年7月HIV研究亮點進展

          2019年7月HIV研究亮點進展

          來源:本站原創 2019-07-31 21:01

          2019年7月31日訊/生物谷BIOON/---人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV),即艾滋病(AIDS,獲得性免疫缺陷綜合征)病毒,是造成人類免疫系統缺陷的一種病毒。1983年,HIV在美國首次發現。它是一種感染人類免疫系統細胞的慢病毒(lentivirus),屬逆轉錄病毒的一種。HIV通過破壞人體的T淋巴細胞,進而阻斷細胞免疫和體液免疫過程,導致免疫系統癱瘓,從而致使各種疾病在人體內蔓延,最終導致艾滋病。由于HIV的變異極其迅速,難以生產特異性疫苗,至今無有效治療方法,對人類健康造成極大威脅。

          自上世紀八十年代以來,艾滋病的流行已經奪去超過3400萬人的生命。據世界衛生組織(WHO)統計,據估計,2017年,全世界有3690萬人感染上HIV,其中僅59%的HIV感染者接受抗逆轉錄病毒療法(ART)治療。目前為止HIV仍然是全球最大的公共衛生挑戰之一,因此急需深入研究HIV的功能,以幫助研究人員開發出可以有效對抗這種疾病的新療法。為阻止病毒大量復制對免疫系統造成損害,HIV感染者需要每天甚至終身服用ART。雖然服用ART已被證明能有效抑制艾滋病發作,但這類藥物價格昂貴、耗時耗力且副作用嚴重。人們急需找到治愈HIV感染的方法。

          即將過去的7月份,有哪些重大的HIV研究或發現呢?生物谷小編梳理了一下這個月生物谷報道的HIV研究方面的新聞,供大家閱讀。

          1.Science子刊:一種新型CMV減毒活疫苗有望長期有效地抵抗HIV攻擊
          doi:10.1126/scitranslmed.aaw2607


          基于巨細胞病毒(CMV)的疫苗載體具有較強的T細胞誘導和抵抗多種病原體的作用。然而,CMV對免疫缺陷或免疫抑制的人群是有害的。之前的研究已證實表達猴免疫缺陷病毒(SIV)蛋白的恒河猴巨細胞病毒(RhCMV)毒株68-1衍生性病毒載體(下稱68-1 RhCMV/SIV)能夠引發和維持細胞免疫反應,從而讓恒河猴免受高度致病性SIV的粘膜攻擊。然而,這些有效的68-1 RhCMV/SIV病毒載體具有復制和傳播能力,因此有潛力在免疫受損的受試者中引起疾病。
          HCMV的分泌蛋白質組和潛伏,圖片來自Frontiers in Microbiology, 2016, doi:10.3389/fmicb.2016.00715。

          為了開發一種更安全的基于CMV的臨床用疫苗,在一項新的研究中,來自美國俄勒岡健康與科學大學、弗雷德里克國家癌癥研究實驗室和弗雷德-哈欽森癌癥研究中心的研究人員通過剔除編碼被膜蛋白pp71的Rh110基因(ΔRh110),減弱了68-1 RhCMV/SIV病毒載體的毒力,從而允許抑制裂解基因表達。相關研究結果發表在2019年7月17日的Science Translational Medicine期刊上,論文標題為“A live-attenuated RhCMV/SIV vaccine shows long-term efficacy against heterologous SIV challenge”。

          相比于毒力未削弱的68-1 RhCMV/SIV病毒載體,ΔRh110 68-1 RhCMV/SIV病毒載體在體內存在高度傳播缺陷(即不能夠在體內高效傳播),傳播能力下降了大約1000倍,但是它們仍然能夠重復感染(superinfect)RhCMV陽性恒河猴,并且高頻率地產生效應-記憶偏向性的T細胞反應。

          這些研究人員證實表達同源或異源SIV抗原的ΔRh110 68-1 RhCMV/SIV病毒載體高度有效地抵抗陰道內SIVmac239病毒(SIV的一種高度致病性的毒株,是一種類似于HIV病毒的非人靈長類動物逆轉錄病毒)攻擊:在59%的接受疫苗(指的是ΔRh110 68-1 RhCMV/SIV病毒載體)接種的恒河猴中,它控制著SIV感染并且漸進性清除SIV。此外,在12只接受疫苗接種后控制著初始SIV攻擊并且漸進性清除SIV的恒河猴中,9只恒河猴能夠在最后一次疫苗接種大約3年后嚴格地控制第二次SIV攻擊,這證實了這種疫苗的持久性。

          2.Science子刊:細胞入侵抑制劑eCD4-Ig有望抵抗高劑量的HIV病毒攻擊
          doi:10.1126/scitranslmed.aau5409


          許多猿猴免疫缺陷病毒(SIV)和猿猴-人類免疫缺陷病毒(SHIV)已被用于評估HIV-1疫苗策略的功效,其中,SIVmac239被認為是最嚴格的,這是因為與SHIV模型不同的是,它的全基因組在它的恒河猴宿主中經歷共同進化,而且它的3級包膜糖蛋白(tier 3 envelope glycoprotein)極難中和。

          在一項新的研究中,美國研究人員研究了一種模擬HIV-1和SIV受體和輔助受體的抗體樣細胞入侵抑制劑---eCD4-Ig---阻止SIVmac239感染的能力。eCD4-Ig是一種經過修飾的CD4蛋白。相關研究結果發表在2019年7月24日的期刊上,論文標題為“AAV-delivered eCD4-Ig protects rhesus macaques from high-dose SIVmac239 challenges”。

          這些研究人員發現由重組腺相關病毒(AAV)載體表達的rh-eCD4-IgI39N讓4只恒河猴完全免受高劑量SIVmac239攻擊,相比之下,8只對照恒河猴在相同情形下全部受到感染。然而,表達rh-eCD4-IgI39N的恒河猴最終死于一系列升高的SIVmac239攻擊劑量,這一系列升高的攻擊劑量分別是感染對照恒河猴的攻擊劑量的2倍、8倍、16倍和32倍。盡管接受了更大的攻擊劑量,這些rh-eCD4-IgI39N恒河猴的病毒載量峰值和峰值后病毒載量顯著低于對照恒河猴。有證據表明從這4只表達rh-eCD4-IgI39N的恒河猴中的3只體內分離出的SIV病毒經歷較強的來自rh-eCD4-IgI39N的選擇性免疫壓力。相比于恒河猴CD4,rh-eCD4-IgI39N發生了點突變。為了逃避這種細胞入侵抑制劑的作用,這些分離出的SIV病毒也發生了突變,所發生的突變位于CD4結合位點。在一只表達rh-eCD4-IgI39N的恒河猴中,它們發生的突變利用了rh-eCD4-IgI39N和恒河猴CD4之間的點突變差異逃避這種細胞入侵抑制劑的作用。其他的逃避途徑與這種病毒的適應成本(fitness cost)相關。

          3.突破!Science子刊報道新型減毒HIV疫苗,安全無毒療效佳!
          doi:10.1126/scitranslmed.aaw2603


          一種有望從猴子身上清除艾滋病病毒的疫苗距離人體試驗又更近了一步,因為一種新的弱疫苗已被證明可以提供與原疫苗類似的保護。近日發表在《Science Translational Medicine》雜志上的兩篇論文描述了這種疫苗--它使用了一種常見的巨細胞皰疹病毒(cytomegalovirus,簡稱CMV)--是如何被活減毒或削弱的,以便CMV不會輕易傳播。這種新的疫苗成功地消滅了59%的接種過疫苗的恒河猴體內的猴免疫缺陷病毒,即猴子版的HIV。這一結果與早期關于原始非減毒疫苗的結果相似。減毒疫苗產生的免疫力也很持久,因為接種疫苗的12只猴子中有9只在3年后仍能抵抗SIV感染。
          圖片來源:https://cn.bing.com。

          疫苗毒性減弱是應用于人類的關鍵。出于安全考慮,沒有疫苗使用非減毒活病毒。雖然人類感染巨細胞病毒后通常沒有任何問題,但這種病毒可以對免疫系統薄弱的人造成嚴重破壞,比如器官移植患者。這對孕婦也是危險的,因為它會導致先天缺陷,如嬰兒聽力損失和小頭畸形。

          論文共同通訊作者Klaus fruh博士說:"這項使用恒河猴巨細胞病毒的研究為設計基于人類巨細胞病毒的HIV疫苗提供了潛在的重要理論。我們顯著降低了巨細胞病毒毒性,并且仍然得到了與野生版本的這種疫苗相同的免疫反應。"

          論文共同通訊作者醫學博士Louis Picker說:"這些論文很重要,因為它們總結了之前報道過的獨特的CMV載體的功效,該載體具有高度衰減的基因修飾,因此在臨床使用中具有潛在的安全性。"此外,新研究還表明,大多數接種過疫苗的恒河猴在首次接種SIV疫苗數年后,也可以免受第二次感染。

          4.PLoS Pathog:揭示HIV感染如何導致心臟病、糖尿病和癡呆癥等一系列慢性疾病
          doi:10.1371/journal.ppat.1007907


          在一項新的研究中,來自澳大利亞貝克心臟與糖尿病研究所的研究人員發現由HIV感染的細胞釋放出的單個病毒因子可能對身體造成嚴重破壞,并導致心臟病、糖尿病和癡呆癥等慢性的潛在致命性的疾病的產生。這一發現潛在地促進人們開發可能有助于為全球3600萬HIV感染者提供更長更健康的生活的靶向療法。相關研究結果于2019年7月25日的PLoS Pathogens期刊上,論文標題為“Exosomes containing HIV protein Nef reorganize lipid rafts potentiating inflammatory response in bystander cells”。

          對HIV/AIDS的治療是如此先進,以至于HIV感染者的預期壽命與未感染者的預期壽命非常相似。然而,HIV感染者可能會出現心臟病、糖尿病、癡呆癥或相關并發癥等合并并發癥(co-morbidities)。已有研究表明,HIV感染者不僅患這些慢性疾病的風險增加,而且發病年齡較小,疾病進展較快。

          這些研究人員發現來自受到HIV感染的細胞的HIV蛋白---Nef---以外泌體(一種特定的胞外囊泡)的形式釋放出來,并被未感染的“旁觀者”細胞攝取,從而破壞這些細胞中的膽固醇代謝。這種膽固醇代謝受損引發炎癥,從而促進癡呆癥、心臟病和糖尿病等疾病的產生。

          5.Cell Rep:一種新型疫苗阻止HIV感染有戲!
          doi:10.1016/j.celrep.2019.06.074


          在一項新的研究中,來自美國西奈山伊坎醫學院的研究人員開發出一種由DNA和重組蛋白組成的新型疫苗,其中重組蛋白由一種HIV蛋白的一部分和另一種不相關的蛋白組成。這種疫苗在猴子身上進行了測試,測試結果表明它能夠誘導出的抗體類似于與抵抗HIV感染相關的抗體。相關研究結果發表在2019年7月23日的Cell Reports期刊上,論文標題為“Multimeric Epitope-Scaffold HIV Vaccines Target V1V2 and Differentially Tune Polyfunctional Antibody Responses”。
          圖片來自Cell Reports, 2019, doi:10.1016/j.celrep.2019.06.074。

          這些研究人員首先鑒定出HIV病毒的一部分,當與抗體結合時,會導致這種病毒和受到它感染的細胞遭受破壞。他們隨后設計出一種可誘導這些類型抗體產生的疫苗。這種疫苗設計方法稱為“反向疫苗學(reverse vaccinology,也譯作逆向疫苗學)”。

          這些研究人員鑒定出的HIV病毒靶標稱為gp120包膜蛋白上的V1V2環。在針對接受用gp120 DNA和三種攜帶這種V1V2區域的新型重組蛋白接種的猴子開展的實驗中,這種疫苗接種誘導出顯示許多不同抗病毒功能的抗體。這些抗體屬于在之前的人類臨床試驗中與HIV感染率下降相關的抗體類型。

          6.Nat Immunol:揭示CCR5AS lncRNA多態性影響HIV感染
          doi:10.1038/s41590-019-0406-1


          在一項新的研究中,美國德州生物醫學研究所助理教授Smita Kulkarni博士和美國弗雷德里克國家癌癥研究實驗室的Mary Carrington博士領導的一個研究團隊確定了一種長鏈非編碼RNA(lncRNA)影響一種參與HIV感染和疾病進展的關鍵受體。這種新鑒定出的機制可能為控制HIV感染開辟了一條新的途徑。相關研究結果發表在2019年7月的Nature Immunology期刊上,論文標題為“CCR5AS lncRNA variation differentially regulates CCR5, influencing HIV disease outcome”。

          Kulkarni和她的同事們發現一種稱為CCR5AS的特定lncRNA影響編碼HIV輔助受體CCR5的基因。鑒于CCR5對于HIV病毒侵入細胞至關重要,因此與這種lncRNA的表達變化相關聯的多態性會影響HIV感染的結果。來自西班牙裔美國人、非洲裔美國人和日本人等各種群體的基因組DNA表明這種關聯性存在于許多種族中。這種關聯性在不同人群中的一致性表明存在一種解釋這種關聯性的單個功能性機制。

          7.Nat Immunol:盡管接受ART治療,大多數HIV感染者的免疫系統仍存在無法修復的漏洞
          doi:10.1038/s41590-019-0418-x


          2017年,將近3700萬人感染上HIV病毒。每天,世界各地的衛生當局報道了5000例新的HIV感染病例。如果不接受抗逆轉錄病毒療法(ART),那么大多數HIV患者的免疫系統就會經歷漸進性削弱。但是,僅很小比例的患者---0.3%---在不接受ART治療的情形下自行地控制這種病毒。對這種現象作出的解釋部分在于識別HIV的稀有白細胞表達的一組基因嗎?在一項新的研究中,來自加拿大蒙特利爾大學醫院研究中心的研究人員給出了肯定的答案。相關研究結果于2019年7月15日在線發表在Nature Immunology期刊上,論文標題為“Altered differentiation is central to HIV-specific CD4+ T cell dysfunction in progressive disease”。
          圖片來自Nature Immunology, 2019, doi:10.1038/s41590-019-0418-x。

          CD4 T細胞在協調免疫反應中起著關鍵作用,是有助于控制HIV病毒等慢性感染的重要白細胞。但是,平均而言,CD4 T細胞群中僅有大約1000個細胞能夠識別這種病毒。

          論文通訊作者、加拿大蒙特利爾大學醫院研究中心研究員、傳染病專家Daniel Kaufmann說道,“在我的研究團隊和合作者的幫助下,我們全面確定了來自長期感染上HIV的患者的血液的這些罕見細胞表達的全部基因,在這些患者中,在接受ART治療之前,這種病毒在血液中大量存在。我們隨后將這些細胞與來自HIV控制者(HIV controller)---在未接受治療的情形下,能夠控制這種病毒的患者---的細胞進行比較。這種強大的方法,也稱為全基因組轉錄分析,一次測量數千個基因的活性,因而可構建出全局的細胞功能圖譜。”

          通過使用復雜的細胞分析技術,論文第一作者、Kaufmann實驗室博士后研究員Antigoni Morou鑒定出這兩組患者之間的主要功能差異。比如,HIV控制者具有更強大的Th17和Th22免疫反應,這對于胃腸道的防御是重要的。但是在具有高水平HIV病毒復制的慢性感染患者中,靶向HIV的CD4 T細胞出現功能失調,而且他們的一些細胞亞群顯示出異常功能的跡象。

          8.JCI:長期接受抗逆轉錄病毒治療的個體中,感染艾滋病毒的細胞持續存在腦脊液中
          doi:10.1172/JCI127413


          7月15日發表在《Journal of Clinical Investigation》上的一項研究顯示,在接受長期抗逆轉錄病毒治療(ART)的艾滋病毒陽性患者中,約有一半的人的腦脊液中含有艾滋病毒感染細胞。

          醫學博士Serena Spudich及其耶魯大學的同事們研究了HIV在腦脊液中的持久性,以及在長期接受ART治療期間炎癥和神經認知表現的關系。69名參與艾滋病臨床試驗組HIV攜帶者隊列研究的參與者同時接受了腰椎穿刺、靜脈切開術和神經認知評估。在外周血單核細胞和腦脊液細胞微球中檢測細胞相關(CA) HIV DNA和RNA,在腦脊液上清液和血漿中檢測無細胞HIV RNA。

          參與者在接受平均8.6年的ART治療后接受評估。研究人員發現,在4%、9%和48%的參與者的腦脊液中分別檢測到無細胞RNA、CA-RNA和CA-DNA。無細胞腦脊液HIV RNA檢測與血漿HIV RNA檢測存在相關性。腦脊液炎癥標志物與HIV持續性檢測結果無相關性。即使在調整了年齡和CD4最低點計數之后,研究人員仍然發現CSF CA-DNA檢測與更糟的神經認知結果(包括全球缺陷評分)之間存在相關性。

          9.Nat Metabol:研究揭示CD8抵抗HIV感染的機制,成功重編程CD8細胞清除HIV
          doi.org/10.1038/s42255-019-0081-4


          近15年來,天然抵抗艾滋病毒感染的罕見個體的細胞一直是研究的重點,目的是闡明它們的具體特征。在對ANRS CO21 CODEX和CO6 PRIMO的研究之后,巴斯德研究所的科學家描述了這些"HIV控制器"研究對象中CD8免疫細胞的特征。這些免疫細胞獨特的抗病毒能力可以歸因于一個最佳的代謝程序,它提供了持久性和對感染細胞作出有效反應的能力。在體外工作時,科學家們成功地對受感染的非控制者的細胞進行了重新編程,使它們具有與控制者細胞相同的抗病毒能力。他們的研究結果于近日發表在《Nature Metabolism》雜志上。

          有些人無需治療就能自然控制艾滋病毒。在這些非常罕見的個體中(不到1%的艾滋病毒感染者),在未經治療的情況下,在感染超過10年后血液中仍然無法檢測到病毒的增殖。2007年,巴斯德研究所的科學家描述了這些患者CD8淋巴細胞的抗病毒活性。與非控制者不同,HIV控制者的CD8細胞能夠迅速摧毀受感染的CD4細胞。

          可以控制HIV的患者的CD8細胞(或"記憶細胞")表面上看起來與不可控制HIV的患者的相同。但是科學家們證明了他們有一個不同的分子程序。他們的研究表明,控制者體內的抗HIV CD8細胞不僅具有巨大的抗病毒潛力;它們也被編程以持續生存,而在非控制者體內,細胞程序使它們易于衰竭和細胞死亡。

          10.Science子刊:揭示抗逆轉錄病毒藥物在三種物種腸道中的不均勻分布
          doi:10.1126/scitranslmed.aap8758


          攜帶殘留HIV病毒的組織(包括腸道)未能充分地暴露于抗逆轉錄病毒藥物(ART)中可能導致HIV的持久存在。這可能導致組織中的HIV病毒復制增加。測量組織中藥物濃度的傳統方法無法表征藥物的不均勻分布。

          在一項新的研究中,來自美國北卡羅來納大學教堂山分校、俄勒岡健康與科學大學、科羅拉多州立大學、加州大學戴維斯分校、北卡羅萊納州立大學和弗雷德里克國家癌癥研究實驗室的研究人員利用質譜成像(mass spectrometry imaging, MSI)技術可視化觀察6種ART藥物在來自三種物種(兩種人源化小鼠品系、恒河猴和人類)的腸道組織切片中的分布。相關研究結果發表在2019年7月3日的Science Translational Medicine期刊上,論文標題為“Heterogeneous antiretroviral drug distribution and HIV/SHIV detection in the gut of three species”。
          關于受HIV感染的T細胞的掃描電鏡圖,圖片來自NIAID。

          這些研究人員測量了HIV靶向的CD3+ T細胞附近的藥物濃度,以及在來自HIV感染的人源化小鼠、SHIV感染的恒河猴和HIV感染的人類患者在接受ART藥物聯合治療后的腸道組織中的HIV或SHIV RNA表達和MDR1藥物外排轉運蛋白的表達。他們利用質譜成像技術可視化觀察速凍的回腸和直腸組織的連續10μm切片,并且通過免疫熒光和免疫組織化學分別分析這些組織切片中的CD3+ T細胞和MDR1藥物外排轉運蛋白表達。他們利用原位雜交分析方法分析了這些組織切片中的HIV/SHIV RNA表達,并且利用液相色譜-質譜聯用技術測量了ART藥物濃度。基于這些測量結果,他們發現這六種ART藥物在胃腸道組織中的分布是不均勻的。50%~60%的CD3+ T細胞未能與腸道組織中可檢測到的藥物濃度共存。

          這些研究人員發現在這三種物種中,在ART藥物治療期間,仍然能夠檢測到HIV/SHIV RNA,特別是在ART藥物濃度較低的組織區域,這可能導致低水平的HIV/SHIV病毒復制。特別地,他們發現高達90%的HIV/SHIV RNA在沒有接觸ART藥物的腸道組織中表達。

          11.JAHA:HIV感染增加心力衰竭和中風風險
          doi:10.1161/JAHA.119.012241


          在一項新的研究中,來自美國埃默里大學和喬治亞州立大學的研究人員在對來自一個大型健康保險數據庫的信息進行分析后,發現HIV患者患上心血管疾病(CVD)---特別是心力衰竭和中風---的風險較高。這一發現表明需要加大力度保護這些患者的心血管健康。相關研究結果發表在2019年7月16日的Journal of the American Heart Association期刊上,論文標題為“HIV Infection and Incidence of Cardiovascular Diseases: An Analysis of a Large Healthcare Database”。

          在這項研究中,這些研究人員分析了19798名HIV感染者以及59302名年齡和性別匹配的未感染者的信息,并且對這些人平均隨訪20個月。HIV感染者患心力衰竭和中風的風險分別高出3.2倍和2.7倍。

          HIV感染與心血管疾病之間的關聯性對于年齡小于50歲的人和沒有心血管疾病史的人尤為強烈。HIV感染者患外周動脈疾病的風險并未增加,而且他們的心臟病發作或心房顫動的風險也只有中度增加。

          12.Nat Commun:HIV研究新發現!CD11c+樹突細胞或是機體HIV感染的一線免疫細胞
          doi:10.1038/s41467-019-10697-w


          近日,一項刊登在國際雜志Nature Communications上的研究報告中,來自西米德醫學研究所(Westmead Institute for Medical Research)的科學家們通過研究發現,全新的免疫細胞或許處于HIV感染的前線,這些名為CD11c+的樹突細胞對于HIV的感染非常易感,而且能將病毒傳染給其它細胞。

          CD11c+ 樹突細胞是一類樹突細胞(一類免疫細胞),其僅存在于人類的生殖器組織中,尤其是陰道、內包皮和肛門的上皮組織中(形成表面的組織薄層),在生殖器組織中的定位意味著,這些新發現的CD11c+ 樹突細胞或許就是與HIV相互作用的第一批免疫細胞。研究者Andrew Harman教授表示,CD11c+ 樹突細胞所扮演的角色就是捕獲任何進入機體的病原體,隨后再將病原體傳遞給CD4 T細胞。CD4 T細胞主要負責驅動機體對病原體的免疫反應,更有意思的是,其也是病毒進行復制的主要HIV靶向性細胞。
          圖片來源:The Westmead Institute for Medical Research。

          一旦樹突細胞捕獲病原體,其就會與淋巴結中的CD4 T細胞相互溝通,并讓機體免疫系統不斷更新,這些信息就會使得免疫系統做好準備,要么對細菌或病毒耐受,要么對其發起攻擊。然而,如果CD4 T細胞的水平降低到臨界水平以下,機體就無法產生足夠的免疫反應來抵御HIV了。

          如今研究人員發現,相比其它已知的樹突細胞而言,CD11c+ 樹突細胞對于HIV感染的易感性較強,而且CD11c+ 樹突細胞與CD4 T細胞相互作用要比其它樹突細胞更為有效;更重要的是,CD11c+ 樹突細胞能將病毒傳遞給CD4 T細胞,使其成為HIV感染的關鍵驅動器,由于這些樹突細胞能與CD4 T細胞發生有效的相互作用,因此其就能夠成為開發疫苗的重要候選細胞。(生物谷 Bioon.com)

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