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          2019年7月Science期刊不得不看的亮點研究

          來源:本站原創 2019-07-31 22:34

          2019年7月31日訊/生物谷BIOON/---2019年7月份即將結束了,7月份Science期刊又有哪些亮點研究值得學習呢?小編對此進行了整理,與各位分享。

          1.Science:南開大學曹雪濤團隊揭示hnRNPA2B1識別病毒DNA并促進IFN-α/β產生
          doi:10.1126/science.aav0758


          通過模式識別受體(pattern recognition receptor, PRR)識別病毒核酸可觸發宿主對病毒的先天免疫應答。這導致促炎細胞因子和I型干擾素的產生,其中NF-κB信號轉導調節促炎細胞因子的產生,干擾素調節因子(interferon regulatory factor, IRF)信號轉導介導I型干擾素(IFN-I)的產生。通常而言,一旦DNA病毒進入宿主細胞,它們就會在宿主細胞核內釋放并復制它們的基因組DNA。然而,在細胞核內識別源自病原體的DNA的過程仍然是個謎。

          迄今為止,人們僅提出一種稱為γ-干擾素誘導蛋白16(IFI16)的蛋白可識別細胞核內的DNA病毒并激活IFN-I的產生和炎癥反應。鑒于宿主細胞在細胞核中經常遇到源自病原體的DNA,因此科學家們想要鑒定出細胞核中其他未被描述的促進IFN-1產生的起始因子。
          圖片來自Science, 2019, doi:10.1126/science.aav0758。

          在一項新的研究中,中國南開大學曹雪濤(Xuetao Cao)院士及其團隊研究了與單純皰疹病毒-1(HSV-1)的基因組DNA結合的核蛋白,以及與在病毒感染后遷移到細胞質中的核蛋白。相關研究結果于2019年7月18日在線發表在Science期刊上,論文標題為“Nuclear hnRNPA2B1 initiates and amplifies the innate immune response to DNA viruses”。

          曹雪濤團隊發現hnRNPA2B1(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2B1, 異質核核糖核蛋白A2B1)是限制DNA病毒感染的IFN-I產生的核起始因子。在細胞核中直接識別源自病原體的DNA后,hnRNPA2B1轉移到細胞質中,從而引發先天性免疫反應。hnRNPA2B1隨后同時促進諸如CGAS、IFI16和STING mRNA之類的mRNA進行核-質轉移(nucleo-cytoplasmic translocation,即從細胞核轉移到細胞質)并在細胞質中表達,這能夠擴大抗病毒先天免疫信號轉導。

          這些研究人員報道hnRNPA2B1識別致病性DNA并擴大IFN-α/β產生。一旦遭受DNA病毒感染,位于細胞核中的hnRNPA2B1感知病毒DNA,發生同源二聚化,然后在精氨酸脫甲基酶JMJD6的作用下在Arg226位點發生去甲基化。這導致hnRNPA2B1從細胞核轉移到細胞質中,在細胞質中,它激活TBK1-IRF3通路,從而導致IFN-α/β產生。

          2.Science:基因編輯大牛張鋒開發出RESCUE技術,可擴大RNA編輯能力
          doi:10.1126/science.aax7063


          基于CRISPR的工具徹底改變了我們靶向與疾病相關的基因突變的能力。CRISPR技術包括一系列不斷增長的能夠操縱基因及其表達的工具,包括利用酶Cas9和Cas12靶向DNA,利用酶Cas13靶向RNA。這一系列工具提供了處理突變的不同策略。鑒于RNA壽命相對較短,靶向RNA中與疾病相關的突變可避免基因組發生永久性變化。此外,使用CRISPR/Cas9介導的編輯難以對諸如神經元之類的某些細胞類型進行編輯,因而需要開發新策略來治療影響大腦的破壞性疾病。

          在一項新的研究中,美國麻省理工學院麥戈文腦科學硏究所研究員、布羅德研究所核心成員張鋒(Feng Zhang)及其團隊如今開發出一種稱為RESCUE(RNA Editing for Specific C to U Exchange, C→U交換特異性的RNA編輯)的策略。相關研究結果于2019年7月11日在線發表在Science期刊上,論文標題為“A cytosine deaminase for programmable single-base RNA editing”。

          RESCUE顯著地擴展了CRISPR工具能夠靶向的范圍,包括蛋白中可修飾的位點,比如磷酸化位點。這些位點充當蛋白活性的開啟/關閉開關,而且主要存在于信號分子和癌癥相關通路中。

          3.Science:靶向神經酰胺雙鍵可改善胰島素抵抗和脂肪肝
          doi:10.1126/science.aav3722; doi:10.1126/science.aax6594


          胰島素抵抗和脂肪肝是糖尿病和心臟病的主要危險因素。在一項新的研究中,來自美國、巴西、澳大利亞和文萊的研究人員發現一種小的化學變化---改變兩個氫原子的位置---使得健康的小鼠和具有胰島素抵抗性和脂肪肝的小鼠之間存在差異。進行這種改變可以阻止攝入高脂肪飲食的小鼠出現這些癥狀,并且逆轉肥胖小鼠中的前驅糖尿病(prediabetes)。相關研究結果于2019年7月4日在線發表在Science期刊上,論文標題為“Targeting a ceramide double bond improves insulin resistance and hepatic steatosis”。
          圖片來自Trevor Tippetts。

          這些研究人員通過讓一種稱為二氫神經酰胺去飽和酶1(dihydroceramide desaturase 1, DES1)的酶失活來改變代謝疾病的軌跡。這樣做可阻止這種酶從稱為神經酰胺的脂肪脂質中移除兩個氫原子,因而具有降低體內神經酰胺總量的作用。DES1的作用是通常將一個保守的雙鍵插入到神經酰胺和其他主要鞘脂類的主鏈中。

          這一發現突出了神經酰胺在代謝健康中的作用,并指出DES1是一種“可被藥物靶向的”靶標,可能能夠用于開發治療前驅糖尿病、糖尿病和心臟病等代謝紊亂的新方法。

          4.Science:重磅!利用疫苗增強CAR-T細胞治療實體瘤的療效,可完全清除60%小鼠體內的實體瘤
          doi:10.1126/science.aav8692; doi:10.1126/science.aax6331


          一種有希望的治療某些類型癌癥的新方法是對患者自身的T細胞進行編程,使得它們能夠破壞癌細胞。這種稱為CAR-T細胞療法的方法目前可用于抵抗某些類型的白血病,但是到目前為止它還不能很好地治療實體瘤,如肺腫瘤或乳腺腫瘤。

          如今,在一項新的研究中,來自美國麻省理工學院的研究人員開發出一種新的方法對這種療法進行改進,使得它可用作一種抵抗幾乎任何癌癥類型的武器。具體而言,他們開發出一種疫苗,它可顯著地增強抗腫瘤T細胞群體,并且允許這些T細胞大力地侵入實體瘤中。相關研究結果發表在2019年7月12日的Science期刊上,論文標題為“Enhanced CAR–T cell activity against solid tumors by vaccine boosting through the chimeric receptor”。

          在一項針對小鼠的研究中,這些研究人員發現他們能夠完全清除60%的在接受CAR-T細胞治療的同時還接受了強化疫苗接種的小鼠體內的實體瘤。在治療實體瘤時,這些接受基因改造的T細胞獨自地幾乎沒有效果。

          論文通訊作者、麻省理工學院科赫綜合癌癥研究所副主任Darrell Irvine說道,“通過添加一種疫苗,對存活沒有影響的CAR-T細胞治療經這種疫苗強化后可導致一半以上的小鼠發生完全緩解。”

          5.Science:揭示哺乳動物兩性存在性別偏好性的基因表達
          doi:10.1126/science.aaw7317


          在一項新的研究中,來自來自美國懷特黑德研究所、麻省理工學院和哈佛醫學院的研究人員發現了雄性和雌性哺乳動物在基因表達上的全基因組差異。相關研究結果發表在2019年7月19日的Science期刊上,論文標題為“Conservation, acquisition, and functional impact of sex-biased gene expression in mammals”。

          哺乳動物性別之間的生理差異通常很容易發現---除了涉及生殖的器官之外,還有骨骼和面部毛發的差異,以及身高差異。之前的研究和觀察性證據也表明大腦的工作方式也可能存在一些差異。但是基因表達方面的差異呢?在這項新的研究中,這些研究人員報道這方面的研究很少,這是一個問題---近期的研究表明,存在許多基于性別的健康問題。比如,女性更容易患自身免疫疾病。男性更可能患上心血管疾病。
          圖片來自Science, 2019, doi:10.1126/science.aaw7317。

          為了理解為何存在這種差異,醫學科學家們需要更好地理解基因組中基于性別的差異。為了更多地了解基于性別的基因表達,這些研究人員對四種非人類哺乳動物---大鼠,小鼠,獼猴和狗---的兩種性別的RNA進行了測序。作為他們的研究工作的一部分,他們測試了每種動物的不同組織,以確保每個胚層都得到代表。他們還對來自所有最重要器官的組織進行了測序。然后,他們將他們發現的數據與在基因型組織表達聯盟(Genotype Tissue Expression Consortium)數據庫中存儲的從人類受試者中收集的類似數據進行比較。

          這些研究人員在每種組織中發現了數百個保守的性別偏好性基因表達(gender-biased gene expression)的例子。僅舉一個例子,他們發現與人類平均身高相關的12%的性別差異可歸因于保守的性別偏好性基因表達。他們指出,這些發現很重要,這是因為它們證實基因表達中的性別偏好性能夠直接導致性狀差異。

          6.Science:靶向白細胞中的IRE1α–XBP1信號通路抑制前列腺素合成,改善疼痛治療
          doi:10.1126/science.aau6499; doi:10.1126/science.aay2721


          組織損傷觸發由免疫細胞協調的快速局部反應,這決定了炎癥的維持和消退,因而也就決定了是否從功能損傷和疼痛中恢復。這種炎癥過程需要高水平的蛋白合成、折疊、修飾和運輸,這些 事件都受到內質網(ER)的調節。過量的蛋白合成和處理可導致錯誤折疊的蛋白在內質網中積累,從而引起一種稱為“內質網應激(ER stress)”的細胞狀態和隨后的未折疊蛋白反應(UPR )的激活。IRE1α–XBP1信號通路是UPR的一個進化上保守的分支,在維持內質網穩態的同時控制著各種免疫代謝過程。然而,在組織損傷和炎癥期間,白細胞中IRE1α–XBP1信號轉導的生理 學后果仍然在很大程度上未被探索。IRE1α–XBP1信號轉導介導骨髓細胞中促炎細胞因子的快速誘導。這種信號通路還參與脂質代謝過程的調節,這些脂質代謝過程對于健康和疾病中的免疫 細胞功能進行編程是至關重要的。盡管如此,白細胞中的IRE1α–XBP1活化是否會調節由炎癥過程引起的疼痛尚未得到研究。有效控制術后疼痛的藥品稀缺促進了阿片類藥物的使用,這進而 在美國引起阿片類藥物危機。鑒定出賦予免疫細胞強有力的鎮痛屬性的關鍵分子途徑可能會導致人們開發更有效和更安全的疼痛治療策略。

          在一項新的研究中,來自美國、西班牙、巴西和日本的研究人員研究了白細胞內在的IRE1α–XBP1信號轉導是否控制參與炎癥和疼痛產生的轉錄和代謝程序。相關研究結果發表在2019年7月19 日的Science期刊上,論文標題為“IRE1α–XBP1 signaling in leukocytes controls prostaglandin biosynthesis and pain”。對由模式識別受體激活的小鼠骨髓來源的樹突細胞進行的 轉錄組學分析揭示出IRE1α對于參與類花生酸(eicosanoid)代謝的基因網絡的最佳表達是必需的。IRE1α缺乏減弱了對激活的骨髓細胞中的前列腺素-內過氧化物合酶2(Ptgs2/Cox-2)和前 列腺素E合酶(Ptges/mPGES-1)的正常誘導。這反過來降低了骨髓細胞產生包括促疼痛脂質介質PGE2在內的多種前列腺素的能力。

          這些研究人員確定,在通過IRE1α激活后,轉錄因子XBP1的功能形式與人PTGS2和PTGES基因結合,從而直接誘導它們的表達并實現穩健的PGE2產生。白細胞中IRE1α或XBP1的選擇性喪失降低 在遭受促炎性刺激信號攻擊時體內的PGE2生物合成,并且降低PGE2依賴性的內臟疼痛模型和術后疼痛模型中的疼痛相關行為。通過使用小分子抑制劑阻斷IRE1α激活在所評估的這兩種疼痛模 型中引起類似的鎮痛作用。

          7.Science:N-豆蔻酰化蛋白質量控制機制
          doi:10.1126/science.aaw4912


          人們早就知道蛋白的穩定性受其N-末端氨基酸殘基的影響,并且在過去三十年中大量的研究工作已描述了一系列N-端規則(N-end rule)途徑,這些途徑通過N-末端的蛋白降解子基序讓其所在的蛋白遭受降解。

          近期,美國哈佛醫學院的Itay Koren、Stephen J. Elledge及其團隊開發出全局蛋白穩定性-多肽組(Global Protein Stability- peptidome)技術,并利用它描繪了一組位于蛋白C-末端的蛋白降解子。在一項新的研究中,這些研究人員采用這種方法來探究了人類N-末端組(N terminome)的穩定性,從而允許他們以一種無偏見的方式重新評估他們對蛋白降解子途徑的理解。相關研究結果發表在2019年7月5日的Science期刊上,論文標題為“A glycine-specific N-degron pathway mediates the quality control of protein N-myristoylation”。
          圖片來自Science, 2019, doi:10.1126/science.aaw4912。

          對人類N-末端組的穩定性分析取得兩個主要發現:UBR家族E3連接酶的擴展庫包括以在一個完整的起始蛋氨酸之后的精氨酸和賴氨酸開始的底物;更值得注意的是,位于N-末端的甘氨酸能夠充當一種強大的蛋白降解子。

          這些研究人員建立了人胚胎腎293T報告細胞系,在這種細胞系中,帶有一種稱為N-末端甘氨酸的蛋白降解子的不穩定肽與綠色熒光蛋白(GFP)融合在一起,隨后進行CRISPR篩選以鑒定出所涉及的降解機制。這些篩選鑒定出兩種由相關的底物銜接蛋白ZYG11B和ZER1定義的Cul2 Cullin-RING E3連接酶復合物,而且這兩種復合物冗余地作用于具有N-末端甘氨酸的目標底物,從而讓它們被蛋白酶體降解。此外,通過對作為例子加以說明的底物進行飽和誘變,他們確定了由ZYG11B和ZER1特異性識別的優選N-末端甘氨酸蛋白降解子的組成。

          8.Science:內質網自噬讓細胞保持健康
          doi:10.1126/science.aau9263


          內質網自噬(ER-phagy)靶向易聚集蛋白位于內質網中的結構域(即內質網結構域)并將它們押送到自噬體中以便將它們遞送至液泡或溶酶體中進行降解。當誘導內質網自噬時,內質網自噬受體將它們的結合伴侶---酵母中的Atg8或哺乳動物中的LC3---招募到內質網的離 散位點上,從而促進自噬體形成。這些位點形成于高度動態的由Lnp1加以穩定的管狀內質網網絡上,其中Lnp1是一種位于管狀內質網連接處的保守蛋白。盡管內質網自噬發生在連續內質網網絡的離散位點上,但是將內質網裝載到自噬體中的受體分散于這個內質網網絡中 。內質網上的特定位點如何成為內質網自噬的靶標尚不清楚。

          基于此,在一項新的研究中,來自美國加州大學圣地亞哥分校、匹茲堡大學、挪威奧斯陸大學和荷蘭格羅寧根大學的研究人員推斷細胞質組分可能與內質網自噬受體一起發揮功能以便確定這些位點。COPII包被亞基是這些因子的候選對象,這是因為已知它們將膜結構域與 剩下的占大部分的內質網結構域分離開來。注定要離開內質網的正確折疊蛋白被COPII包被貨物銜接復合物(COPII coat cargo adaptor complex)Sec24-Sec23包裝到從內質網出芽并運輸到高爾基體的運輸囊泡(transport vesicle)中。相關研究結果發表在2019年7月5 日的Science期刊上,論文標題為“A COPII subunit acts with an autophagy receptor to target endoplasmic reticulum for degradation”。

          這些研究人員發現了COPII貨物銜接復合物Lst1/SEC24C-Sec23在靶向內質網結構域進行自噬方面的非常規功能。Lst1/SEC24C介導的內質網自噬是由營養剝奪或者易聚集蛋白的表達所誘導的。在后一種情況下,內質網自噬阻止內質網中的蛋白聚集。含有Lst1/SEC24C- Sec23的內質網自噬位點(ER-phagy sites, ERPHS)的形成需要Lnp1加以穩定的內質網連接(ER junctions)。ERPHS不同于含有Sec24-Sec23的內質網出口位點(ER exit sites, ERES),其中后者從經典的COPII包被的運輸囊泡上出芽。因此,這些研究結果表明COPII貨 物銜接復合物將不同的貨物(ER結構域或輸出的蛋白)包裝到膜中,隨后被引導到不同的途徑:內質網自噬或分泌途徑。Lst1/SEC24C-Sec23和Sec24-Sec23貨物銜接復合物能夠通過與內質網跨膜蛋白---內質網自噬受體或輸出的蛋白---的細胞質結構域發生相互作用來分 選不同的貨物。這些不同的內質網運輸途徑受到各自的應激反應途徑的調節。內質網自噬依賴于TOR依賴性自噬轉錄調節因子,而分泌途徑中的蛋白穩態受到未折疊蛋白反應的調節。

          9.Science:揭示哺乳動物卵母細胞中的非中心體紡錘體組裝機制
          doi:10.1126/science.aat9557


          哺乳動物胚胎經常異常發育,從而導致流產和遺傳性疾病,如唐氏綜合癥。胚胎發育異常的主要原因是卵子減數分裂過程中的染色體分離錯誤。與體細胞和雄性生殖細胞不同的是,卵子通過一種缺乏中心體的特化微管紡錘體分離染色體。典型的中心體由一對被中心粒周圍材料包圍的中心粒組成,并且是中心體紡錘體(centrosomal spindle)的主要微管組織中心。人們對哺乳動物卵子中的非中心體紡錘體(acentrosomal spindle)是如何組裝的知之甚少。

          盡管缺乏中心體,但哺乳動物卵子表達許多中心體蛋白。在一項新的研究中,德國研究人員著重系統性地探究了這些中心體蛋白如何定位到非中心體紡錘體,以便組裝哺乳動物卵子中的微管。相關研究結果近期發表在Science期刊上,論文標題為“A liquid-like spindle domain promotes acentrosomal spindle assembly in mammalian oocytes”。
          圖片來自Science, 2019, doi:10.1126/science.aat9557。

          圖片來源:Cell。

          這些研究人員通過在活的和固定的小鼠卵子中聯合使用高分辨率顯微鏡分析了70種中心體和紡錘體相關蛋白的定位。出乎意料的是,這些蛋白中的19種定位于一種紡錘體結構域(spindle domain),這種結構域滲透到紡錘體的大片區域并形成突出的球形突起。這些突起是動態的,彼此融合在一起,并且向外延伸遠遠超出紡錘體極。這種結構域包括中心體蛋白(AKAP450,CEP170和KIZ),中心粒衛星蛋白(CEP72,PCM1和LRRC36),負端結合蛋白(CAMSAP3和KANSL3),動力蛋白相關蛋白(HOOK3,NDE1,NDEL1和SPDL1)和控制微管成核和穩定性的蛋白(CHC17,chTOG,GTSE1,HAUS6,MCAK,MYO10和TACC3)。位于這種結構域內的蛋白是動態的,能夠在整個紡錘體區域中快速地重新分布。通過開展體外和體內測定,他們發現這種結構域通過相分離形成并且表現類似于液體。因此,他們將它稱為液體狀減數分裂紡錘體結構域(liquid-like meiotic spindle domain, LISD)。LISD也存在于牛、羊和豬卵子的紡錘體中,因而是廣泛保守的。許多LISD蛋白已在有絲分裂中得到廣泛研究,但是在體細胞中還沒有報道類似的結構,這表明LISD可能是卵母細胞中的非中心體紡錘體所獨有的。

          LISD的組裝由具有調節作用的激酶極光A(kinase aurora A)控制并且依賴于激酶極光A的底物TACC3以及網格蛋白重鏈CHC17,CHC17與TACC3一起結合到微管上。通過不同方式破壞LISD將這種結構域內的微管調節因子釋放到細胞質中并導致嚴重的紡錘體缺陷。紡錘體變得更小且更不穩定,需要較長時間才能分離染色體。微管生長速率顯著下降,它們的總周轉率顯著增加。與染色體著絲點(著絲粒絲)結合的微管以及在紡錘體中央區(極間微管)中以反平行方式重疊的微管都出現嚴重的缺失。總之,這些數據證實LISD是微管高效組裝和形成穩定的非中心體紡錘體所必需的。

          10.兩篇Science論文指出新的治療性食品可促進營養不良兒童的腸道微生物組健康發育
          doi:10.1126/science.aau4732; doi:10.1126/science.aau4735


          在孟加拉國進行的一項初步臨床試驗中,一種專為修復營養不良兒童的腸道微生物組而設計的新型治療性食品優于標準療法。

          來自美國華盛頓大學圣路易斯醫學院和孟加拉國腹瀉疾病研究國際中心等研究機構的一個跨學科研究團隊采取了一種新方法來解決兒童營養不良這一緊迫的全球健康問題。他們的方法著重關注于通過使用負擔得起的文化上可接受的食物中存在的成分選擇性地促進關鍵的促生長的腸道微生物的健康發育。他們的研究支持這樣一種觀念,即嬰兒和兒童的健康成長與他們出生后的腸道微生物群落的健康發育密不可分。相關研究結果發表在2019年7月12日的Science期刊上的兩篇論文中,論文標題分別為“Effects of microbiota-directed foods in gnotobiotic animals and undernourished children”和“A sparse covarying unit that describes healthy and impaired human gut microbiota development”。

          論文通訊作者、華盛頓大學圣路易斯醫學院基因組科學與系統生物學中心主任Jeffrey I. Gordon博士說道,“我們發現與健康兒童相比,營養不良的兒童具有不完全形成的腸道微生物群落。因此,我們著手開發治療性食品來修復這種[腸道微生物群落]不成熟現象,并確定這種修復是否會恢復健康生長。”(生物谷 Bioon.com)

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