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          Science:重大進展!揭示阿爾茨海默病致病機制

          來源:本站原創 2019-08-14 07:13

          2019年8月14日訊/生物谷BIOON/---大腦特定區域中過度活躍的神經元被認為是阿爾茨海默病的早期擾動。在一項新的研究中,來自德國慕尼黑工業大學的研究人員首次能夠解釋這一早期重要的神經功能障礙的原因和機制。他們發現,興奮性神經遞質谷氨酸在活躍的神經元附近持續存在過長時間。這導致這些神經元遭受病理性過度刺激,這很可能是阿爾茨海默病患者學習和記憶喪失的關鍵因素。相關研究結果發表在2019年8月9日的Science期刊上,論文標題為“A vicious cycle of β amyloid–dependent neuronal hyperactivation”。
          大腦海馬體中的神經元在阿爾茨海默病的早期階段就已受到損害,圖片來自Y. Zhang und A. Konnerth/TUM。

          已出現臨床癥狀的阿爾茨海默病患者的大腦含有較大的β-淀粉樣蛋白團塊(即斑塊)。許多治療方法集中于清除斑塊,但迄今為止這種嘗試僅取得了有限的成功。

          論文通訊作者、慕尼黑工業大學神經科學教授Arthur Konnerth解釋道,“我們更早地檢測和治療這種疾病是至關重要的。因此,我們著重關注過度活躍的神經元,它們在這種疾病的較早階段出現,而且是早在患者出現記憶喪失之前就已出現。”由于過度活躍,神經回路中連接在一起的神經元不斷地接收錯誤信號,從而導致信號處理受到損害。

          Konnerth、他的博士生Benedikt Zott和及其團隊成功地找出了在大腦中觸發這種早期干擾的原因和觸發因素。這一發現可能為新的治療方法開辟道路。

          β-淀粉樣蛋白阻斷谷氨酸再攝取

          神經元使用稱為神經遞質的化學物質進行相互溝通。作為其中最為重要的化學物質之一,谷氨酸起著激活連接在一起的神經元的作用。谷氨酸被釋放在兩個神經元之間的稱為突觸的連接位點上,并且被快速移除以允許傳播下一個信號。這種移除涉及所謂的活性泵分子以及谷氨酸沿著附近的細胞膜進行被動轉運。

          這些研究人員發現高濃度的谷氨酸在高度活躍的神經元的突觸間隙中持續存在過長時間。這是由于β-淀粉樣蛋白分子的作用:它們阻止谷氨酸從突觸間隙轉運出來。他們使用來自患者樣本的β-淀粉樣蛋白分子并使用各種小鼠模型測試了這種機制,都獲得了類似結果。

          有望開發出針對這種疾病早期階段的治療策略

          這些研究人員還發現這種神經遞質阻斷是由早期可溶性β-淀粉樣蛋白而不是斑塊介導的。β-淀粉樣蛋白最初以單分子形式(單體)存在,然后聚集成雙分子形式(二聚體)和更大的β-淀粉樣蛋白鏈,最終形成斑塊。他們發現谷氨酸阻斷是由可溶性的β-淀粉樣蛋白二聚體引起的。

          正如論文第一作者Benedict Zott概述的那樣,“我們的數據為一種特定的β-淀粉樣蛋白(即二聚體)的快速直接地發揮毒性作用提供了明確的證據。我們甚至能夠解釋這種機制。”

          這些研究人員如今想要利用這種知識進一步提高他們對阿爾茨海默病細胞機制的理解,從而支持開發針對這種疾病早期階段的治療策略。(生物谷 Bioon.com)

          參考資料:

          1.Benedikt Zott et al. A vicious cycle of β amyloid–dependent neuronal hyperactivation. Science, 2019, doi:10.1126/science.aay0198.

          2.Dennis J. Selkoe. Early network dysfunction in Alzheimer's disease. Science, 2019, doi:10.1126/science.aay5188.

          3.Direct toxic action of beta-amyloid identified
          https://medicalxpress.com/news/2019-08-toxic-action-beta-amyloid.html
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